Диагностика лептинорезистентности
Автор: Людмила Жаворонкова - дерматовенерология
Лептин – гормон, который продуцирует жировая ткань, регулирует аппетит, считается ключевым в развитии ожирения – актуальной медико-социальной и экономической проблемы. Лептин – регулятор массы тела и энергогомеостаза. Повышение уровня гормона в кровотоке минимизирует аппетит и снижает вес. Но при наборе лишних килограммов, невзирая на повышение уровня лептина, его анорексигенное действие падает.
Такое состояние получило название лептинорезистентности, которая развивается из-за дефекта передачи сигналов от рецепторов лептина или снижения его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер. Четкие критерии диагностики патологического состояния отсутствуют. Однако данные о тропных возможностях лептина: ассоциированность с иммунитетом, гемопоэзом, формированием новых капилляров, патология сердца и сосудов, аутоиммунных нарушениях, опухолях – представляют большой интерес. Из статьи вы узнаете о современной диагностике лептинорезистентности, чтобы облегчить решение перечисленных проблем.
Как работает сигнал лептина
Лептин – пептидный гормон, его рецепторы принадлежат к семейству цитокиновых рецепторов первого класса и кодируются геном db. Однако при множественности кодировок изоформ рецепторов лептина только длинная изоформа способна активировать путь доставки сигналов, поэтому главные возможности гормона реализуются именно через нее.
Изоформа рецептора Ob путешествует по кровотоку как растворимый рецептор. Радиоиммунно обнаружили позитивную корреляцию между количеством лептина в крови и количеством жира в организме, которое менялось при голодании и насыщении. Данные о том, что у пациентов с ожирением нет недостатка лептина, легли в основу теории лептинорезистентности как ключевого звена набора лишних килограммов и сопутствующих этому процессу обменных нарушений.
Эта теория косвенно получила подтверждение по итогам плацебо-исследования после введения пациентам с лишними килограммами рекомбинантного лептина. Неважно, какая доза гормона вводилась, вес обследуемых не менялся. Кроме того, было доказано, что корреляция лептином потребления пищи и расхода энергии у худых и полных пациентов проявляется по-разному. А это значит, что у них разная чувствительность к гормону.
Механизмы лептинорезистентности
Сегодня есть несколько предположений, которые объясняют лептинорезистентность:
- нарушение структуры гена ob;
- блокировка транспортировки гормона через гематоэнцефалический барьер;
- изменение функции рецепторов лептина и внутриклеточных механизмов передачи его сигнала, то есть, уровня гормона.
Генные мутации
Достаточно редко констатируется наследственная природа лептинорезистентности. Генные гомозиготные мутации вызывают волчий аппетит, тучность, гипоталамический гипогонадизм. У гетерозигот диагностируют падение уровня лептина и рост объема жира на треть. Рецепторы, которые мутировали, циркулируют в кровотоке с максимальной концентрацией, что позволяет им связывать лептин. Но генные мутации гормона или его рецептора не могут рассматриваться в качестве основных факторов развития лептинорезистентности.
Гематоэнцефалический барьер
Лептинорезистентность бывает результатом нарушения транспортировки лептина из кровотока в гипоталамус через гематоэнцефалический барьер. Сосудистая церебральная сеть активируют короткую форму рецепторов лептина Ob-Ra, которая может связывать лептин и переносить его в интерстициальную ткань и спинномозговую жидкость.
При достижении концентрации лептина в сыворотке 30 нг/мл, его уровень стабилизируется. Получается, что на фоне большого количества лептина для него падает проницаемость гематоэнцефалического барьера. У пациентов с ожирением минимизируется уровень гормона в спинномозговой жидкости на фоне его роста в сыворотке крови. Это может играть роль в развитии лептинорезистентности и ожирения.
Регуляция уровня гормона
Концентрация лептина коррелируется геном ob, поэтому те факторы, которые влияют на уровень лептина оказывают действие и на состояние жировой ткани и развитие лептинорезистентности. Минимизация активности гена ob в липоцитах ведет к росту объемов жира до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень лептина. При этом на фоне ожирения концентрация гормона в сыворотке остается нормальной. Таким механизмом объясняют, например, предрасположенность к ожирению у пациентов с низким уровнем гормона в крови.
Экспрессия гена ob аффилирована с содержанием липидов в жировой клетке и с ее размерами. Механизм, который смог бы объяснить, как клеточный жир влияет на синтез лептина, не выявлен. Почему-то культивируемые липоциты кумулируют жира существенно меньше, чем в условиях in vivo, что блокирует возможность анализа системы внутриклеточных сигналов. Внешние сигналы также способны активировать лептин.
Лептин и сам играет существенную роль в развитии резистентности к себе, это называется «лептин-индуцированной лептинорезистентностью». Перманентный рост концентрации лептина ухудшает состояние лептиновых рецепторов и приводит к уменьшению их общего количества. Развивающаяся при этом лептинорезистентность вызывает еще большую предрасположенность пациентов к алиментарному ожирению. Это провоцирует дальнейший рост уровня гормона и утяжеляет лептинорезистентность. Формируется порочный круг, в котором принимают участие гипоталамическое воспаление, аутофагия и эндоплазматический стресс.
Диагностика лептинорезистентности
К сожалению, и сегодня нет полной ясности, как эффективно оценивать чувствительность к лептину в клинике. Предполагается, что чувствительность к гормону напрямую связана с ожирением и объемом жира в организме. При ожирении выявлена высокая концентрация лептина и избыточная экспрессия гена ob в жировой ткани, поэтому многие считают гиперлептинемию ключевым маркером лептинорезистентности.
Многие учитывают ассоциацию между абдоминальным ожирением и высокой концентрацией лептина, и именно этот факт кладут в основу лептинорезистентности. Однако четких критериев патологического состояния невосприимчивости к гормону нет.
Каждый человек обладает индивидуальной реакцией на переедание или ожирение. Это косвенно подтверждается половым диморфизмом в концентрации циркулирующего лептина и минимизацией возрастного уровня РНК гена ob. Кроме того, только на уровень гормона ориентироваться нельзя, поскольку это зависит не только от интенсивности его синтеза, но и от связывания с рецепторами, клиренса.
Ряд исследований говорит о том, что ключевыми маркерами в диагностике лептинорезистентности может стать кумуляция лептиновых рецепторов и их РМетаболизм лептина ориентирован не только на его уровень, но и на количество рецепторов к нему.
Доказано, что ожирение аффилировано с минимумом активности генов коротких и длинных изоформ рецептора OB в гипоталамусе, гепатоцитах, липоцитах и мускулах. Все большую ценность для диагностики приобретает индекс свободного лептина (FLI): отношение между концентрацией лептина и OB-R, умноженное на 100. Но и сегодня нет достоверных данных о референсных значениях этого показателя, что серьезно ограничивает его использование.
Есть математическая модель диагностики лептинорезистентности, которая базируется на предположении о том, что лептин сам корректирует работу своих рецепторов. Модель учитывает динамику концентрации лептина, массу тела и контроль за приемом пищи. При нормальном количестве жира постоянные инфузии лептина провоцируют снижение чувствительности к нему из-за падения плотности рецепторов, что вызывает желание поесть. Есть предположение, что модель можно усовершенствовать за счет включения в нее скорости преодолевания гормоном гематоэнцефалического барьера.
Рецепторы к лептину располагаются во многих тканях, но не ясно, в какой именно ткани уменьшение количества активных рецепторов ведет к развитию лептинорезистентности. Не выявлено никакой связи между базовым уровнем лептина при ожирении и экспрессии рецепторов к гормону в скелетных мышцах. В противовес этому выявлена отрицательная связь между уровнем гормона в кровотоке и уровнями РНК OB в гипоталамусе и печени.
Представляет интерес вклад жировой ткани разной локализации в контроль за секрецией лептина и активацией его рецепторов. В эпикардиальных жировых клетках синтез лептина более интенсивен, чем в таких же клетках подкожной жировой ткани. Таким образом, не только количество, но и расположение рецепторов лептина вносит вклад в развитие лептинорезистентности.
Заключение
Клиническая значимость лептинорезистентности в качестве ключа к развитию нарушений метаболизма диктует необходимость дальнейших глубоких исследований для формирования четких критериев диагностики этого состояния.
Автор статьи
Людмила Жаворонкова, дерматовенерология
Образование: высшее.
В 1976 году закончила ГМИ им. С. М. Кирова, специальность – «лечебное дело», диплом А-1, № 620803 от 26...
