Связь лептина с редкими формами ожирения

Известно, что ожирение – генетически опосредованная патология. Конечно, его степень коррелируется образом жизни и характером питания. Однако в исследованиях на близнецах было доказано, что наследственность играет исключительную роль в этиологии ожирения. Описано более 400 генов – маркеров, связанных с ожирением. О редких формах патологии вы узнаете из статьи.

Две группы синдромов

Редкие формы ожирения делят на две большие группы: синдромы, сопутствующие ожирению, и моногенные патологии.

К первым принадлежат формы ожирения при дистрофии костей Олбрайта, синдроме Прадера–Вилли, Дауна, Кохена и многие другие. Эти заболевания характеризуются широким разбросом клинических проявлений. Причем такие синдромы способны дебютировать в разном возрасте, обладают разной степенью выраженности и имеют специфические черты.

Однако, как правило, наряду со спецификой, все пациенты с синдромальным ожирением демонстрируют неврологические расстройства, задержку психомоторного развития, неразвитость интеллекта. Интересно то, что триггеры синдромов неизвестны, как и основная функция, но при этом для большинства определены генетические дефекты и маркеры.

Синдромальное ожирение

Несмотря на то, что речь идет о редких случаях ожирения, их насчитывается достаточно много, поэтому в статье будут представлены наиболее часто встречающиеся. Все они аффилированы с жировой тканью, поэтому имеют непосредственное отношение к синтезу ей лептина и других гормонов.

Синдром Прадера–Вилли

Для патологии типична мышечная гипотония, которая возникает при рождении и сохраняется в течение первого года жизни ребенка. Плюс к этому, наблюдается отставание в психомоторном развитии, гипогонадотропный гипогонадизм, крипторхизм, неразвитость интеллекта, небольшой рост, бессонница, нарушение терморегуляции. Фенотипически отмечают:

акромикрию или карликовость – минимальный размер стоп и кистей на фоне маленького роста;
долихоцефалию – длинную и узкую форму головы;
миндалевидные глаза;
расположенные ниже обычного ушные раковины;
широкую переносицу;
тонкую верхнюю губу.

Частота возникновения подобной патологии не известна, но по данным Международного общества пациентов таких случаев в мире всего 500. Хромосомные аномалии при этом синдроме включают мутации 15-й хромосомы и диагностируются у 70% пациентов. Причем дети рождаются с нормальным весом и ростом, умеренно набирают килограммы в течение первого года жизни, а затем за пару лет на фоне неумеренной полифагии набирают резко лишние килограммы. Развитие ожирения в этом случае ассоциировано с низким уровнем метаболизма. Но это не окончательный вердикт.

Недавно было доказано, что ожирение при синдроме Прадера–Вилли связано с высоким уровнем грелина — орексигенного гормона, вырабатывающегося слизистой желудка и имеющего широкий спектр возможностей:

активация гормона роста, пролактина и адренокортикотропного гормона;
влияние на функции сна и поведение;
стимуляция аппетита;
повышение концентрации глюкозы в крови;
активация нейронов гипоталамуса, что дает положительный энергетический баланс за счет высокого потребления пищи и снижения утилизации жира.

У здорового человека уровень грелина растет перед приемом пищи и падает после него. Но гипергликемия вызывает полифагию. Почему грелин повышается именно при синдроме Прадера–Вилли не ясно.

Хромосомы, контролирующие этот процесс, никак не аффилированы с грелином или его рецепторами. Поэтому механизм синдромального ожирения в этом случае неизвестен. Однако тесная связь грелина с лептином обуславливает пристальный интерес к последнему в развитии ожирения при данном синдроме.

Синдром Лоуренса–Муна–Барде–Бидля

Пациенты с подобной патологией при рождении отличаются полидикталией, то есть, имеют добавочные пальцы кистей и стоп, плюс – мышечную гипотонию. Ожирение развивается на втором году жизни и характеризуется гипогонадизмом. Среди иных аномалий развития не редкость поликистоз почек, пигментный ретинит. Интеллект не развит.

Ещё по теме:

Нервная анорексия у подростков и лептин

Нервная анорексия, относящаяся к группе самых тяжелых патологий, всегда сопровождается потерей килограммов вплоть до истощения, что выражается в функциональной разбалансировке...

Роль грелина и лептина в пубертатном ожирении: глюкозотолерантный тест

Грелин и лептин – два гормона, контролирующие пищевое поведение человека. В пубертатном периоде они имеют существенное значение для метаболических показателей,...

Предположительно триггером ожирения в этом случае выступает дисфункция центра насыщения в гипоталамусе, что провоцирует полифагию. Доказывать связь гипоталамуса с лептином не нужно, она очевидна, поэтому роль лептина в развитии этого синдрома, по всей вероятности, существенна.

Псевдогипопаратиреоз

Для данной патологии характерно ожирение на фоне низкорослости, укорочения 4 и 5 плюсневой косточки, короткой шеи, круглого лица, множества оссификатов под кожей, минимума кальция в крови и высокого уровня парат-гормона. В результате развивается гипотиреоз и гипогонадизм, сахарный диабет. Интеллект понижен. Сегодня есть несколько типов патологии, большинство из которых – семейные. Всегда выявляется резистентность к парат-гормону. В основе – мутация генов, в том числе и контролирующих лептин.

Моногенные патологии

Однако если мы говорим о лептине, то его роль, безусловно, заметнее при мутации в одиночных генах, приводящие к моногенным формам ожирения. Для энергетического баланса траты энергии и ее поступление должны уравновешивать друг друга. Поступление калорий с едой контролируется гипоталамусом. При этом работают две группы пептидов – орексигенные, которые активируют аппетит и анорексигенные, которые его подавляют.

Получается, что чисто анатомически взаимодействие лептина с клетками дугообразного ядра гипоталамуса активирует две группы нейронов: содержащие нейропептид и содержащие проопиомеланокортин, которые передают возбуждение в паравентрикулярное ядро гипоталамуса, где их аксоны контактируют с клетками, содержащими орексины. Колебания уровня лептина активируют или блокируют активность этих центров. То есть, по сути, заставляет человека есть больше или меньше.

Мутации генов, контролирующих лептин, естественным образом способны привести к формированию стойкого ожирения на фоне полифагии. Такое ожирение, прогрессирующее с раннего детства, — общий признак всех моногенных форм. Это подтверждает ведущую роль генов в регуляции массы тела.

Врожденный дефицит лептина

Дети, у которых дефицит лептина с рождения, имеют нормальный вес, но уже в первые месяцы жизни отличаются повышенным аппетитом, что ведет к быстрому набору веса. Для них характерна агрессивная полифагия, ранняя гиперинсулинемия с развитием сахарного диабета 2 типа уже на первом месяце жизни.

Клинически – это равномерное отложение жира, преимущественно в подкожно-жировой клетчатке. Интеллект не нарушен. Врожденный дефицит лептина сочетается с гипогонадотропным гипогонадизмом и вторичным гипотиреозом, что требует заместительной терапии. При этом лептин играет важную роль в синтезе и секреции тиреотропного гормона.

Подобные дефекты сопровождаются отсутствием пубертатного ускорения роста, поэтому в итоге такие подростки отличаются небольшим ростом. Еще один нюанс – это выраженный Т-клеточный иммунодефицит, что клинически выражено частыми ОРЗ и ОРВИ с высоким риском смертности.

Уникальность такой генетической ситуации – возможность эффективной коррекции. Введение парентерально рекомбинантного человеческого лептина значительно минимизирует полифагию уже на третьи сутки. Нормализуется основной обмен и стойко снижается вес с достоверной минимизацией массы свободного жира. Через месяц лечения нормализуются тиреоидные гормоны и отпадает необходимость в заместительной терапии. Кроме того, такое лечение сопровождается самонормализацией пубертата и не вызывает преждевременного полового развития у детей.

Клиническая картина врожденного дефицита рецептора лептина и дефицита собственно гормона одинакова: гиперфагия с развитием ожирения в течение первых лет жизни, гипогонадотропный гипогонадизм, частые инфекции, низкий рост. Поэтому самый удивительный вывод напрашивается сам собой: высокий уровень лептина не может быть маркером генной мутации. Уровень лептина коррелирует с индексом массы тела.

Врожденный дефицит проопиомеланокортина

Сочетание быстропрогрессирующего ожирения, высокого аппетита и надпочечниковой недостаточности с отсутствием сколько-нибудь определяемого уровня кортизола и АКТГ в крови характерно для врожденного дефицита РОМС (проопиомеланокортина). Все симптомы купируются при назначении заместительной терапии глюкокортикоидами, при этом с первых месяцев жизни формируется выраженное ожирение с полифагией. Еще одним признаком патологии считается наличие рыжих волос и бледной кожи. Однако возможны и исключения, если ребенок не принадлежит к европейцам.

Дефицит конвертазы 1-го типа

Еще одним примером моногенного ожирения служит недостаток фермента, трансформирующего неактивные молекулы проинсулина, проопиомеланокортина и проглюкагона в их активные формы. Общими симптомами этой патологии, которая выявлена всего у трех пациентов в мире, является раннее ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, гипогликемия, низкий уровень кортизола сыворотки крови в сочетании с мальабсорбцией.

Мутация рецепторов меланокортинов 4 типа

Это наиболее распространенное заболевание из всех известных гетерозиготных мутаций, связанных с развитием ожирения. Для этой формы характерна комбинация полифагии, раннего повышения инсулина в крови, быстрого роста жировой и мышечной массы, костной ткани, что в сочетании с высоким линейным ростом создает фенотип человека-горы. При этом функция щитовидной железы и надпочечников сохранена. Пациенты нормально развиты, половое развитие не нарушено, уровень лептина соотносится с индексом массы тела. Никакой коррекции на сегодня нет.

Гипоталамическое ожирение

Это наиболее тяжелое негенетическое ожирение. Чаще всего триггерами становятся опухоли гипоталамуса и ствола мозга или черепно-мозговые травмы, инсульт или гемобластоз. А также связанная с этим лучевая терапия. В этом случае любые диетические или фармакологические коррекции неэффективны. Они часто провоцируют гипертензию, ночное апное, дислипидемию и психосоциальную дисфункцию. Продолжительность жизни пациентов с гипоталамическим ожирением короче.

Выводы

Очевидно, что ожирение – полиэтиологично и полигенно. Изучение его редких форм позволит лучше понять механизмы контроля и коррекции пищевого поведения.