Нерешенные вопросы диагностики лептинорезистентности
Автор: Людмила Жаворонкова - дерматовенерология
Лептин и его рецепторы являются ключом к регуляции массы тела и гомеостазу энергии. Даже небольшое уменьшение чувствительности тканей к гормону ведет к ожирению и метаболическим нарушениям, связанным с инсулинорезистентностью. Механизмы развития такого состояния могут быть связаны с генетическими мутациями, нарушением саморегуляции выработки гормона, минимизацией проницаемости гематоэнцефалического барьера. Сам термин — лептинорезистентность – отражает сложный патофизиологический генез. Из статьи вы узнаете о возможностях и перспективах лептинодиагностики.
Про гормон лептин
Лептин — гормон жировых клеток, основной функцией которого считается способность контролировать развитие ожирения, серьезную медикосоциальную проблему 21 века. О том, что именно лептин является ключом к набору лишних килограммов, заговорили сравнительно недавно – около 20 лет назад. В норме повышение уровня гормона минимизирует желание есть и автоматически способствует похудению. Но при ожирении возникает иная ситуация: уровень лептина падает, а желание есть остается и даже увеличивается.
Такое состояние характерно для лептинорезистентости, которая формируется из-за нарушенной передачи сигнала от лептиновых клеток на периферии в гипоталамус или на фоне уменьшения транспортировки гормона через гематоэнефалический барьер. При этом четкие критерии диагностики такого состояния отсутствуют.
Большинство научных исследований посвящено лептинорезистентности, ассоциированной с мутацией генов. А она редко встречается, что затрудняет поиск маркеров диагностики невосприимчивости организма к лептину. Остаются нерешенными целый ряд вопросов: можно ли считать поводом для диагностики лептинорезистентности высокую концентрацию лептина, как рассматривать рост гормона – в динамике или однократно, какова роль клеток-мишеней к лептину в развитии патологических состояний.
Все это крайне важно, поскольку аффилированность лептина с инсулином вызывает необходимость не просто диагностики ожирения, а и дислипидемии, и уровня глюкозы в крови с развитием сахарного диабета. Речь идет и влиянии лептина на иммунитет, гемопоэзе, развитии новой сети капилляров, различных сердечных патологиях, опухолях.
Лептиновые рецепторы
Рецепторы к гормону жировых клеток лептину принадлежат к группе цитокиновых периферических окончаний первого класса, которые кодируются геном db. Изоформ много, но только одна – длинная – имеет внутриклеточное содержание, позволяющее активировать передачу сигналов. Основные способности гормона осуществляются именно через длинную изоформу. У нее нет трансмембранного и внутриклеточного домена, поэтому этот рецептор циркулирует в кровотоке как растворимый.
Радиоиммунные методики позволили обнаружить четкую корреляцию между концентрацией лептина в кровотоке и количеством жировых отложений в организме. Увидели и то, как меняется уровень гормона в момент голодания и насыщения. Данные об отсутствии недостатка лептина у пациентов с ожирением дали основание считать лептинорезистентность ключом в формировании ожирения и ассоциированных с ним метаболических расстройств.
Гипотеза нашла подтверждение в результатах плацебо-контролируемого рандомизированного исследования при введении в организм пациентов с лишними килограммами рекомбинантного лептина. Независимо от количества введенного гормона масса тела оставалась неизменной. Кроме того, стало очевидным, что влияние гормона жировой ткани на процесс употребления количества продуктов и расход энергии разный у тучных и худых пациентов. Это косвенно тоже подтверждает разную чувствительность у них к лептину.
Как формируется лептинорезистентность
Сегодня обсуждается ряд теорий феномена лептинорезистентности – от нарушенной структуры гена ob, блокировки транспорта гормона через гематоэнцефалический барьер до нарушения функции его рецепторов и передачи лептинового сигнала внутри клеток.
Мутация генов
Достаточно редко, но все-таки удается определить наследственный след в развитии лептинорезистентности. Мутации генов оb и db у человека – чрезвычайно редки, провоцируют гиперфагию, патологическое ожирение и гипоталамический гипогонадизм у гомозиготных особей, а у гетерозигот – фиксируется минимизация концентрации лептина с ростом объема жировых отложений на треть. Мутация гена, кодирующего рецептор Ob-R, выявлена лишь у трех сестер. Суть ее – замена гуанина на аденин и формирование укороченного рецептора, лишенного трансмембранного и внутриклеточного доменов.
Мутировавшие рецепторы в большом количестве циркулируют в кровотоке и связывают лептин, а у пациентов возникает обжорство, раннее ожирение, гипоталамический гипогонадизм, нарушенный синтез тиротропина и гормона роста. Получается, что мутации в генах лептина или его рецептора не являются ключом формирования лептинорезистентности.
Проблема с гематоэнцефалической транспортировкой
Невосприимчивость к лептину может развиться из-за нарушенного транспорта гормона из крови в мозг через гематоэнцефалический барьер. Церебральные сосуды активируют короткую форму рецепторов лептина Ob-Ra, которая может связывать лептин и переносить из кровотока в головной мозг и спинномозговую жидкость. При достижении уровня лептина в крови 30 нг/мл и более его концентрация в мозге и спинномозговой жидкости стабилизируется. Иными словами, на фоне гиперлептинемии проницаемость гематоэнцефалического барьера для гормона падает. У тучных пациентов фиксируется даже минимум лептина в спинномозговой жидкости на фоне его роста в сыворотке крови. Это тоже может играть определенную роль в развитии лептинорезистентности и ожирения.
Уровень лептина
Количество лептина прямо пропорционально активности гена ob. Поэтому все, что влияет на концентрацию гормона, может существенно влиять и на состояние жировой ткани с развитием лептинорезистентности. Минимизация активности гена ob в жировых клетках ведет к росту объема жировых наслоений до тех пор, пока не будет достигнута оптимальная концентрация гормона. При этом ожирение формируется, но на его фоне уровень лептина в кровотоке остается в пределах нормы. Таким механизмом, например, объясняют предрасположенность к ожирению у индейцев Пима, для которых нормален сравнительно низкий уровень лептина в сыворотке на фоне тучности. Экспрессия гена ob коррелируется уровнем липидов в жировой клетке и ее величиной. Почему так происходит до конца не ясно.
Внешние факторы-провокаторы тоже коррелируют активность лептина. Это не только голод или обжорство, но и другие нарушения пищевого поведения. Растет концентрация гормона и в ночное время (примерно на треть). Кстати, и сам лептин может провоцировать резистентность к своему действию. Это получило название лептин-индуцированной лептинорезистентности.
Постоянное увеличение концентрации гормона отрицательно влияет на функции рецепторов и уменьшает их количество. При этом автоматически развивается лептинорезистентность и предрасположенность пациентов к пищевому ожирению. Алиментарная тучность провоцирует дальнейший рост концентрации лептина и усугубляет лептинорезистентность. Так образуется своеобразный порочный круг. Вообще таких кругов у лептина достаточно много, в них могут принимать участие гипоталамическое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума и нарушение аутофагии.
Диагностика
И сегодня клиницистам не ясно, как правильно оценивать чувствительность к лептину. Можно связать чувствительность к гормону напрямую с ожирением и жировыми наслоениями. Действительно, тучные пациенты демонстрируют высокий уровень гормона в крови, ассоциированность с избыточной активностью гена ob в жировой ткани и связь с инсулином. То есть, предлагается взять за основу гипергликемию и считать ее основным маркером лептинорезистентности. Многие врачи считают, что максимум лептина ассоциирован с абдоминальным ожирением и именно этим обусловлено формирование лептинорезистентности, но четких критериев пока, как не было, так и нет.
Вероятно, любой человек индивидуален и воспитан на определенном варианте пищевого поведения. Поэтому и переедание, и развитие ожирение у каждого свое. В пользу такого взгляда на проблему говорит половой диморфизм в уровне циркулирующего в кровотоке гормона и возрастная минимизация концентрации мРНК гена ob. Кроме того, нельзя ориентироваться исключительно на количество лептина, поскольку это зависит не просто от интенсивности его продукции, но и от скорости связывания с рецепторами.
Ряд работ говорят о том, что ключом в диагностике лептинорезистентности может оказаться именно количество лептиновых рецепторов и их мРНК. Это резонно, поскольку метаболические эффекты лептина коррелируются не просто его уровнем, а именно работающими рецепторами к нему. Доказано, что ожирение аффилировано с минимумом экспрессии генов коротких и длинных изоформ рецептора ОB-Ra и OB-Rb соответственно в гипоталамусе, клетках печени, мышцах и липоцитах. Активность рецепторов лептина вполне может быть обусловлена концентрацией лептина.
Все чаще особое внимание уделяется определению индекса свободного лептина (FLI): отношения между концентрацией гормона и OB-R, умноженное на 100. Но до сего времени нет данных о референсных значениях показателя, что существенно ограничивает его применение в диагностике. Есть и математическая модель диагностики лептинорезистентности.
В ее основу легло предположение о том, что лептин самостоятельно стимулирует и контролирует экспрессию собственных рецепторов. Эта модель учитывает динамику роста или падения концентрации гормона, количество рецепторов лептина, принимающих участие в этом процессе, балансирование потребления пищи, вес человека.
При норме жировой ткани инфузии лептина потенцируют лептинорезистентность из-за уменьшения количества рецепторов, что автоматически ведет к увеличению потребления продуктов. Единственно, что осталось без внимания в этой модели – гематоэнцефалический барьер, с ним сегодня и работают ученые.
Лептиновые рецепторы обнаружены во многих тканях, но до сих пор не ясно, в какой именно минимизация количества рецепторов гормона провоцирует лептинорезистентность. Например, не выявлено никакой связи между базовой концентрацией гормона жировых клеток у тучных пациентов и активности рецепторов к лептину в скелетных мышцах. Больше того, в эксперименте обнаружена отрицательная связь между уровнем лептина в кровотоке и концентрацией мРНК OB-Ra и OB-Rb в гипоталамусе и печени.
Интересно, что и от локализации жировых накоплений зависит многое, например, регуляция синтеза лептина и активность гормональных рецепторов. В эпикардиальных жировых клетках синтез лептина более интенсивен, чем в таких же клетках подкожно-жировой клетчатки.
И это вопрос! Ведь именно подкожно-жировая клетчатка является источником энергии для организма, то есть, ее расходование напрямую зависит от налаженной связи лептина и гипоталамуса. Иными словами развитие лептинорезистентности здесь прямое и связано с пищевым поведением пациента. Нельзя так же забывать и об аффилированности лептина с инсулином, поэтому лептинорезистентность и инсулинорезистентность идут рука об руку. Для диагностики это, безусловно, важный момент.
Подытожим
Роль лептинорезистентности для клинической диагностики в качестве ключевого момента в развитии метаболических нарушений очевидна, поэтому очень важна. Поскольку до сих пор однозначных критериев диагностики патологического состояния нет, необходимо продолжать самые глубокие исследования, посвященные этой проблеме.
Автор статьи
Людмила Жаворонкова, дерматовенерология
Образование: высшее.
В 1976 году закончила ГМИ им. С. М. Кирова, специальность – «лечебное дело», диплом А-1, № 620803 от 26...
