Нерешенные вопросы диагностики лептинорезистентности

Содержание
Автор: Людмила Жаворонкова - дерматовенерология
Лептин и его рецепторы являются  ключом к регуляции массы тела и гомеостазу энергии. Даже небольшое уменьшение чувствительности тканей к гормону ведет к ожирению и метаболическим нарушениям, связанным с инсулинорезистентностью. Механизмы развития такого состояния могут быть связаны с генетическими мутациями, нарушением саморегуляции выработки гормона, минимизацией проницаемости гематоэнцефалического барьера. Сам термин  — лептинорезистентность – отражает сложный патофизиологический генез. Из статьи вы узнаете о возможностях и перспективах лептинодиагностики.

Про гормон лептин

Лептин — гормон жировых клеток, основной функцией которого считается способность контролировать развитие ожирения, серьезную медикосоциальную проблему 21 века. О том, что именно лептин является ключом к набору лишних килограммов, заговорили сравнительно недавно – около 20 лет назад. В норме повышение уровня гормона минимизирует желание есть и автоматически способствует похудению. Но при ожирении возникает иная ситуация: уровень лептина падает, а желание есть остается и даже увеличивается.

Такое состояние характерно для лептинорезистентости, которая формируется из-за нарушенной передачи сигнала от лептиновых клеток на периферии в гипоталамус или на фоне уменьшения транспортировки гормона через гематоэнефалический барьер. При этом четкие критерии диагностики такого состояния отсутствуют.

Большинство научных исследований посвящено лептинорезистентности, ассоциированной с мутацией генов. А она редко встречается, что затрудняет поиск маркеров диагностики невосприимчивости организма к лептину. Остаются нерешенными целый ряд вопросов: можно ли считать поводом для диагностики лептинорезистентности высокую концентрацию лептина, как рассматривать рост гормона – в динамике или однократно, какова роль клеток-мишеней к лептину в развитии патологических состояний.

Все это крайне важно, поскольку аффилированность лептина с инсулином вызывает необходимость не просто диагностики ожирения, а и дислипидемии, и уровня глюкозы в крови с развитием сахарного диабета. Речь идет и влиянии лептина на иммунитет, гемопоэзе, развитии новой сети капилляров, различных сердечных патологиях, опухолях.

Лептиновые рецепторы

Рецепторы к гормону жировых клеток лептину принадлежат к группе цитокиновых периферических окончаний первого класса, которые кодируются геном db. Изоформ много, но только одна – длинная – имеет внутриклеточное содержание, позволяющее активировать передачу сигналов. Основные способности гормона осуществляются именно через длинную изоформу. У нее нет трансмембранного и внутриклеточного домена, поэтому этот рецептор циркулирует в кровотоке как растворимый.

Радиоиммунные методики позволили обнаружить четкую корреляцию между концентрацией лептина в кровотоке и количеством жировых отложений в организме. Увидели и то, как меняется уровень гормона в момент голодания и насыщения. Данные об отсутствии недостатка лептина у пациентов с ожирением дали основание считать  лептинорезистентность ключом в формировании ожирения и ассоциированных с ним метаболических расстройств.

Гипотеза нашла подтверждение в результатах плацебо-контролируемого рандомизированного исследования при введении в организм пациентов с лишними килограммами рекомбинантного лептина. Независимо от количества введенного гормона масса тела оставалась неизменной. Кроме того, стало очевидным, что влияние гормона жировой ткани на процесс употребления количества продуктов и расход энергии разный у тучных и худых пациентов. Это косвенно тоже подтверждает разную чувствительность у них к лептину.

Как формируется лептинорезистентность

Сегодня обсуждается ряд теорий феномена лептинорезистентности – от нарушенной структуры гена ob, блокировки транспорта гормона через гематоэнцефалический барьер до нарушения функции его рецепторов и передачи лептинового сигнала внутри клеток.

Мутация генов

Достаточно редко, но все-таки удается определить наследственный след в развитии лептинорезистентности. Мутации генов оb и db у человека – чрезвычайно редки, провоцируют гиперфагию, патологическое ожирение и гипоталамический гипогонадизм у гомозиготных особей, а у гетерозигот – фиксируется минимизация концентрации лептина с ростом объема жировых отложений на треть. Мутация гена, кодирующего рецептор Ob-R, выявлена лишь у трех сестер. Суть ее – замена гуанина на аденин и формирование укороченного рецептора, лишенного трансмембранного и внутриклеточного доменов.

Мутировавшие рецепторы в большом количестве циркулируют в кровотоке и связывают лептин, а у пациентов возникает обжорство, раннее ожирение, гипоталамический гипогонадизм, нарушенный синтез тиротропина и гормона роста. Получается, что мутации в генах лептина или его рецептора не являются ключом формирования лептинорезистентности.

Проблема с гематоэнцефалической транспортировкой

Ещё по теме:
Принцип действия лептина в организме
Лептин относится к группе белковых гормонов, синтезируется преимущественно клетками подкожно-жировой клетчатки и выполняет функции, аналогичные эндокринному органу. Сегодня достоверно подтверждено,...
Лептин – ключевое звено в развитии ожирения
ВОЗ бьет тревогу – идет девятый вал ожирения, который грозит накрыть собою весь мир. Если считать, что в мире уже...
Невосприимчивость к лептину может развиться из-за нарушенного транспорта гормона из крови в мозг через гематоэнцефалический барьер. Церебральные сосуды активируют короткую форму рецепторов лептина Ob-Ra, которая может связывать лептин и переносить из кровотока в головной мозг и спинномозговую жидкость. При достижении уровня лептина в крови 30 нг/мл и более его концентрация в мозге и спинномозговой жидкости стабилизируется. Иными словами, на фоне гиперлептинемии проницаемость гематоэнцефалического барьера для гормона падает. У тучных пациентов фиксируется даже минимум лептина в спинномозговой жидкости на фоне его роста в сыворотке крови. Это тоже может играть определенную роль в развитии лептинорезистентности и ожирения.

Уровень лептина

Количество лептина прямо пропорционально активности гена ob. Поэтому все, что влияет на концентрацию гормона, может существенно влиять и на состояние жировой ткани с развитием лептинорезистентности. Минимизация активности гена ob в жировых клетках ведет к росту объема жировых наслоений до тех пор, пока не будет достигнута оптимальная концентрация гормона. При этом ожирение формируется, но на его фоне уровень лептина в кровотоке остается в пределах нормы. Таким механизмом, например, объясняют предрасположенность к ожирению у индейцев Пима, для которых нормален сравнительно низкий уровень лептина в сыворотке на фоне тучности. Экспрессия гена ob коррелируется уровнем липидов в жировой клетке и ее величиной. Почему так происходит до конца не ясно.

Внешние факторы-провокаторы тоже коррелируют активность лептина. Это не только голод или обжорство, но и другие нарушения пищевого поведения. Растет концентрация гормона и в ночное время (примерно на треть). Кстати, и сам лептин может провоцировать резистентность к своему действию. Это получило название лептин-индуцированной лептинорезистентности.

Постоянное увеличение концентрации гормона отрицательно влияет на функции рецепторов и уменьшает их количество. При этом автоматически развивается лептинорезистентность и предрасположенность пациентов к пищевому ожирению. Алиментарная тучность провоцирует дальнейший рост концентрации лептина и усугубляет лептинорезистентность. Так образуется своеобразный порочный круг. Вообще таких кругов у лептина достаточно много, в них могут принимать участие гипоталамическое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума и нарушение аутофагии.

Диагностика

И сегодня клиницистам не ясно, как правильно оценивать чувствительность к лептину. Можно связать чувствительность к гормону напрямую с ожирением и жировыми наслоениями. Действительно, тучные пациенты демонстрируют высокий уровень гормона  в крови, ассоциированность с избыточной активностью гена ob в жировой ткани и связь с инсулином. То есть, предлагается взять за основу гипергликемию и считать ее основным маркером лептинорезистентности. Многие врачи считают, что максимум лептина ассоциирован с абдоминальным ожирением и именно этим обусловлено формирование лептинорезистентности, но четких критериев пока, как не было, так и нет.

Вероятно, любой человек индивидуален и воспитан на определенном варианте пищевого поведения. Поэтому и переедание, и развитие ожирение у каждого свое.  В пользу такого взгляда на проблему говорит половой диморфизм в уровне циркулирующего в кровотоке гормона и возрастная минимизация концентрации мРНК гена ob. Кроме того, нельзя ориентироваться исключительно на количество лептина, поскольку это зависит не просто от интенсивности его продукции, но и от скорости связывания с рецепторами.

Ряд работ говорят о том, что ключом в диагностике лептинорезистентности может оказаться именно количество лептиновых рецепторов и их мРНК. Это резонно, поскольку метаболические эффекты лептина коррелируются не просто его уровнем, а именно работающими рецепторами к нему. Доказано, что ожирение аффилировано с минимумом экспрессии генов коротких и длинных изоформ рецептора ОB-Ra и OB-Rb соответственно в гипоталамусе, клетках печени, мышцах и липоцитах. Активность рецепторов лептина вполне может быть обусловлена концентрацией лептина.

Все чаще особое внимание уделяется определению индекса свободного лептина (FLI): отношения между концентрацией гормона и OB-R, умноженное на 100. Но до сего времени нет данных о референсных значениях показателя, что существенно ограничивает его применение в диагностике. Есть и математическая модель диагностики лептинорезистентности.

В ее основу легло предположение о том, что лептин самостоятельно  стимулирует и контролирует экспрессию собственных рецепторов. Эта модель учитывает динамику роста или падения концентрации гормона, количество рецепторов лептина, принимающих участие в этом процессе, балансирование потребления пищи, вес человека.

При норме жировой ткани инфузии лептина потенцируют лептинорезистентность из-за уменьшения количества рецепторов, что автоматически ведет к увеличению потребления продуктов. Единственно, что осталось без внимания в этой модели – гематоэнцефалический барьер, с ним сегодня и работают ученые.

Лептиновые рецепторы обнаружены во многих тканях, но до сих пор не ясно, в какой именно минимизация количества рецепторов гормона провоцирует лептинорезистентность. Например, не выявлено никакой связи между базовой концентрацией гормона жировых клеток у тучных пациентов и активности рецепторов к лептину в скелетных мышцах. Больше того, в эксперименте обнаружена отрицательная связь между уровнем лептина в кровотоке и концентрацией мРНК OB-Ra и OB-Rb в гипоталамусе и печени.

Интересно, что и от локализации жировых накоплений зависит многое, например, регуляция синтеза лептина и активность гормональных рецепторов. В эпикардиальных жировых клетках синтез лептина более интенсивен, чем в таких же клетках подкожно-жировой клетчатки.

И это вопрос! Ведь именно подкожно-жировая клетчатка является источником энергии для организма, то есть, ее расходование напрямую зависит от налаженной связи лептина и гипоталамуса. Иными словами развитие лептинорезистентности здесь прямое и связано с пищевым поведением пациента.  Нельзя так же забывать и об аффилированности лептина с инсулином, поэтому лептинорезистентность и инсулинорезистентность идут рука об руку. Для диагностики это, безусловно, важный момент.

Подытожим

Роль лептинорезистентности для клинической диагностики в качестве ключевого момента в развитии метаболических нарушений очевидна, поэтому очень важна. Поскольку до сих пор однозначных критериев диагностики патологического состояния нет, необходимо продолжать самые глубокие исследования, посвященные этой проблеме.

Поделиться:

Автор статьи
Людмила Жаворонкова, дерматовенерология

Образование: высшее. В 1976 году закончила ГМИ им. С. М. Кирова, специальность – «лечебное дело», диплом А-1, № 620803 от 26...

Нерешенные вопросы диагностики лептинорезистентности
  • Раздел:Обмен веществ

Задать вопрос

Оставьте свое сообщение и контакты для связи.
Мы с вами обязательно свяжемся.