Роль лептина в патогенезе атеросклероза
Автор: Людмила Жаворонкова - дерматовенерология
Знание патогенеза атеросклероза критически важно для успешной борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последнее время все большее внимание отдается жировой ткани с ее способностью синтезировать биологически активные вещества гормонального толка. С этой точки зрения заслуживает внимание роль жировых клеток в развитии воспаления и их способность контролировать воспаление на иммунном и нейроэндокринном уровне. Воспаление приводит к дебюту атеросклеротических изменений и метаболическому синдрому. Какова роль лептина в этом процессе, вы узнаете из статьи.
Что такое атеросклероз
Впервые серьезно об атеросклерозе заговорили в начале прошлого века, но и тогда, и сегодня – это разная комбинация изменений эндотелия сосудов и компонентов крови под влиянием кумулирования липидов, сложных углеводов, фиброза, кальцификации. По сути, это типовой патологический процесс. Жиры поступают в пищеварительную систему, где под действием ферментов расщепляются до жирных кислот и отдельных глицеридов. После чего в эпителиальных клетках кишечника происходит ресинтез триглицеридов, и они в составе липопротеидов попадают в лимфу. В клеточных митохондриях происходит окисление жирных кислот.
Комбинация максимума холестерина с минимумом липопротеиновой липазы становится триггером гиперлипопротеинемии, которая, вместе с травмированием стенок сосудов, вызывает образование низкоплотных липопротеинов в виде бляшки. Со временем ее структура меняется: в ней откладываются жиры и развивается воспалительная реакция иммунного характера, которое играет роль хемокина (двигателя) для гладкой мускулатуры и биоактивных веществ.
Таким образом, атеросклероз надо рассматривать как полиэтиологичную патологию, которую легче предупредить, чем лечить.
Основные провоцирующие факторы
В развитии атеросклероза принимают участие несколько факторов-провокаторов. Вот только основные из них.
Воспалительные реакции
За счет кумулирования липидов в сосудистой стенке возникает местное воспаление: в очаг поражения мигрируют макрофаги, накапливаясь в сосудистой инитме. Со временем эндотелий замещается соединительной тканью, которая выбухает в просвет сосуда. Параллельно воспаление стимулирует пролиферацию гладких мышц. Макрофаги начинают экспрессию рецепторов, которые инактивируют микробы, ассоциированные с атеросклерозом. Это:
- цитомегаловирусы;
- Chlamydia pneumoniae;
- микрофлора периодонта: Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Porphyromonas gingivalis;
- Нelicobacter pylori.
Они поддерживают макрофаги, воспаление и прочность атеросклеротической бляшки. Попадая в кровь, микроорганизмы активируют В-лимфоциты и запускают продукцию антител, которые по структуре аналогичны антителам, которые получаются при окислении ЛПНП и их захвате макрофагами.
Воспаление при атеросклерозе противоречиво: с одной стороны, его цель – стабилизация атеросклеротической бляшки, с другой – постоянно присутствует риск ее дестебилизации. Свою лепту в развитие атеросклероза вносит и системное воспаление, которое приводит к более высокому риску развития атеросклероза независимо от других провоцирующих моментов, и сам по себе меняет липидный спектр.
Окислительный стресс
Экзотоксины, которые относятся к факторам риска развития атеросклероза, могут приводить к образованию свободных радикалов, что в свою очередь провоцирует повреждение ДНК гладкомышечных клеток. Они становятся способными к фагоцитозу, трансформации в пенистые клетки. Происходит активация миелопероксидазы в макрофагах атеросклеротических бляшек. Одновременно – оксидантный стресс и укорочение лейкоцитарных теломеров, что свидетельствует в пользу генетической предрасположенности к развитию атеросклероза.
Генетические факторы
Установлена связь между полиморфными генами рецепторов TLR и риском инфаркта миокарда, инсульта. Сами по себе TLR – рецепторы врожденного иммунитета. Во время развития атеросклероза повышается уровень фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов, белка теплового шока, фибриногена.
Выявлена ассоциированность пола, возраста, сердечно-сосудистых патологий и полиморфизма генов. Немаловажную роль в развитии атеросклероза играет система генов, контролирующих иммунное воспаление, метаболизм, ангиогенез и ремоделирование сердца и сосудов. Их активация вызывает снижение инсулинорезистентности, что минимизирует атерогенную гиперлипидемию.
Некоторые соматические мутации также участвуют в развитии атеросклероза.
Таким образом, сложные генные цепи являются регуляторами цитокиновой активности, создавая определенный уровень и направленность воспалительного ответа.
Системные изменения
Речь идет о метаболическом синдроме, нейроэндокринных нарушениях, изменении липидного обмена, гуморальном иммунитете и изменениях, происходящих в кровотоке, хроническом стрессе и некоторых других нюансах. Именно здесь большая роль принадлежит лептину.
Диспропорция жиров крови
Это частный случай изменений метаболизма, связанная с ожирением. Липиды, являясь по своей природе органом, выполняющим функции эндокринных желез и иммунитета, сильно влияют на развитие атеросклеротической болезни. Их главными задачами считаются – липолиз и липогенез через синтез биоактивных веществ, в том числе – лептина. Он, например, стимулирует воспалительные реакции иммунного характера через выброс в кровь воспалительных цитокинов, контролирует симпатическую нервную систему через артериальную гипертензию, повышение частоты сердечных сокращений. Его уровень в кровотоке влияет на стероиды.
Научно доказана связь между высоким лептином и повышенной концентрацией низкоплотных липопротеинов, общего холестерола и падением концентрации высокоплотных липопротеинов на фоне ожирения. Уровень лептина прямо пропорционален степени ожирения.
Нарушение синтеза и распада липидов в крови
Ключевая роль в атеросклеротической болезни принадлежит дислипопротеинемии, которая контролирует уровень липопротеинов высокой или низкой плотности. Различные мутации, которые вызывают снижение ЛПВП, провоцируют риск раннего атеросклероза, усугубляют его течение. Стоит отметить семейные гиперхолестеринемии.
В ЕС созданы специальные регистры пациентов с этой патологией, поскольку для них характерно стократное увеличение риска смерти от коронарной недостаточности и десятикратное увеличение общей смертности. Активный скрининг родственников помогает снизить такую смертность. Сегодня такие регистры появляются и в РФ.
Генные мутации регулируют и уровень триглицеридов, которые являются независимым маркером развития атеросклероза. Механизм их регуляции реализуется через инактивацию липопротеидов очень низкой плотности, которые считаются основным переносчиком триглицеридов и активируют катаболизм липопротеидов.
Одним из продуктов перекисного окисления липидов является малондиальдегид — высокотоксичный метаболит, маркер оксидантного стресса. Его уровень коррелирует с показателем сосудистой дисфункции и степенью атеросклероза.
Синдром резистентности к инсулину
Не являясь самостоятельным заболеванием, эта патология усугубляет течение многих процессов, в том числе – атеросклеротического. Интересна вариабельность метаболического синдрома в зависимости от локализации атеросклеротических изменений. Так, атеросклероз периферических сосудов сопровождается гипертриглицеридемией без ожирения, а при вовлечении сонных артерий — возникает гипертриглицеридемия и артериальная гипертензия.
Совокупность атеросклероза каротидных и коронарных артерий без магистральных сосудов сочетается с артериальной гипертензией, ожирением и гиперхолестеринемией. У пациентов с мультифокальным атеросклерозом коронаров отмечено преобладание окислительного стресса.
Жировая ткань между эпикардом и миокардом
Отмечена аффилированность концентрации жировой прослойки между кардиальными слоями и атеросклерозом сонных артериях. Являясь ХАБом жировых клеток, эпикардиальная жировая ткань синтезирует провоспалительные цитокины. Она растет за счет наращивания энергии, нарушения обмена глюкозы и инсулина. Выраженность развития жира между сердечными прослойками прямо пропорционально риску развития каротидного атеросклероза.
Малокровие
Как правило, постоянство внутренней среды обеспечивает норму липидов в крови. При малокровии снижается уровень общего холестерина, и анемия влияет и на эндотелиальную дисфункцию, которой отводится важная роль в развитии атеросклероза. Чем тяжелее анемия, тем выраженее эндотелиальная дисфункция. Таким образом, атеросклероз напрямую связан с гипоксией тканей, которая провоцирует образование супероксидных радикалов и снижает антиокислительный потенциал крови, усугубляя дислипидемию и дисфункцию эндотелия.
Гуморальный иммунитет
Атеросклероз поддерживается воспалением, что меняет гуморальный гомеостаз, приводя к изменению секреторной активности нейтрофилов, которые в сосудистой стенке синтезируют белки, связывающие холестерин. Нейтрофильный дисбаланс приводит к активации высвобождения липидов из лейкоцитов.
Кроме того, происходят и моноцитарные сдвиги. При развитии атеросклероза моноциты внедряются в интиму артерий, обогащенную липидами и липопротеидами, дифференцируются в макрофаги, которые, поглощая липиды, трансформируются в пенистые клетки. Моноциты при атеросклерозе активно накапливают ганглиозиды для образования холестерина, который участвует в процессах адгезии, рецепции, клеточной подвижности, апоптоза.
Обмен кальция и фосфора
Атеросклероз ассоциирован с уровнем фосфорно-кальциевого обмена. Считается, что атеросклероз и кальцификация коронаров – две стороны одной медали. Кальцификация бляшки – это неблагоприятный маркер осложнений. Изменения кальциевого гомеостаза, связанные с атеросклерозом и дислипидемией, имеют закономерность: у мужчин с атеросклерозом коронарных артерий концентрация триглицеридов выше нормы, как и уровень ЛПНП.
Психоэмоциональное перенапряжение
Длительное доклиническое развитие атеросклероза аффилировано с хроническим стрессом, провоцирующим эндотелиальную дисфункцию, через нарушение азото-зависимого расширения сосудов. Эндотелиальные клетки активируют цитокины и белки адгезии, которые связываясь с рецепторами, локализованными на поверхности моноцитов, вызывают минимальные изменения атеросклеротической бляшки. Окисляя холестерин, моноциты трансформируются в макрофаги, участвуя в воспалении, формируя нестабильность бляшки.
Дисфункция гладких мышц и эндотелия
Атеросклероз провоцируется дисфункцией гладкой мускулатуры и эндотелия. Этот патогенез генетически детерминирован. Совсем немного генов, кодирующих протеины, есть в геноме человека, а достаточно изучена только некодирующая РНК. Раньше считали, что у нее нет никаких функций, но теперь понятно, что данная нуклеиновая кислота играет большую роль в канцерогенезе и хронических патологиях. Например, способна тормозить развитие атеросклероза и стабилизировать сосудистые бляшки через экспрессию макрофагов. Также через РНК происходит стимуляция низкоплотных липопротеидов, быстрое деление гладкомышечных клеток, то есть, подавляется развитие и прогрессирование атеросклероза.
Антигенная система крови
Это важнейшая систем организма, представленная антигенами А и В на поверхности красных клеток крови. Пациенты с нулевой группой крови менее подвержены риску сердечно-сосудистых патологий. Механизм этого не совсем ясен. Вероятно, все, кто имеет первую группу, являются обладателями тонкокрышечных бляшек атеросклероза, что является признаком их нестабильности. Кроме того, эта группа крови коррелируется с низким С-реактивным белком. Присутствие А и В антигенов на поверхности эритроцитов соответствует высокой концентрации общего холестерина и ЛПНП, что соответствует индивидуальному триггеру формирования бляшек в коронарах.
Итоги
Таким образом, получается, что атеросклеротический процесс сопровождает человека всю жизнь. Патогенез такого состояния – мультиэтиологичен. Открытие новых звеньев патогенеза, формирование реестров пациентов с семейным атеросклерозом способны помочь в разработке новых способов диагностики, дифференцировки стадий патологии, приводя к снижению заболеваемости и смертности.
Автор статьи
Людмила Жаворонкова, дерматовенерология
Образование: высшее.
В 1976 году закончила ГМИ им. С. М. Кирова, специальность – «лечебное дело», диплом А-1, № 620803 от 26...
