Содержание
Общие сведения
Заболеваемость серповидно-клеточной анемией распространена, главным образом, в странах Африки, Ближнего и Среднего Востока, Средиземноморского бассейна, Индии. Здесь частота носительства гемоглобина S среди коренного населения может достигать 40%. У гомозигот (приблизительно 0,3% представителей негроидной расы в США) развивается серповидноклеточная анемия; у гетерозигот (8–13% представителей негроидной расы) обычно признаки анемии отсутствуют, но у них, тем не менее, увеличен риск других осложнений. Любопытно, что больные серповидно-клеточной анемией имеют повышенную врожденную устойчивость к заражению малярией, поскольку малярийный плазмодий не может проникнуть в эритроциты серповидной формы. Среди прочих европеоидов число больных значительно ниже и составляет всего 0.5-2% от общей массы больных и патологиями крови. Между тем, не следует забывать об активной миграции последних лет. Конечно, на лодках до Европы добираются гетерозиготы, больной серповидноклеточной анемией вряд ли отправится в путешествие. Но ведь эти люди, обжившись на новом месте, будут жениться и заводить детей, то есть, становится возможным появление гомозигот и самой болезни. В конце концов, не исключены и межэтнические браки, и тогда распространенность на земном шаре гемоглобиноза SS, возможно, приобретет другие очертания.
Патогенез
В основе патогенеза отклонения лежит наследственный процесс. Приобретенные формы практически не встречаются, это казуистика. Потому и рассматривать заболевание нужно как сложную генетическую аномалию. Наследование СКА происходит по аутосомно-рецессивному типу. Что это значит? Для того, чтобы стать обладателем патологического процесса нужно унаследовать два гена, ответственных за рассматриваемое заболевание. Здесь присутствуют варианты. Это могут быть сразу оба родителя с аномальным геномом или же за расстройство в ответе предыдущие поколения. Разбираться с этим вопросом должен профильный специалист. Проводятся специальные исследования. Наследование не всегда идет по идентичному сценарию.Смешанный (гетерозиготный)
Вполне возможна ситуация, когда в генотипе присутствует и доминантный (нормальный) и рецессивный (аномальный ген). В таком случае гетерозиготные организмы становятся носителями и измененных, и правильно структурированных эритроцитов. Потому заболевание у них проявляется только в некоторых случаях, каких именно — зависит от конкретного пациента. Обычно это сильные стрессы, анемия других типов, перенесенные воспалительные заболевания. Все возвращается на круги своя спустя какое-то время. Как правило, такие пациенты не ощущают изменений в самочувствии и практически не страдают от осложнений. Считаются условно здоровыми большую часть времени. Гемолиз или болезненные кризы не развиваются у пациентов, которые являются гетерозиготными (Hb AS). Тем не менее, они имеют повышенный риск развития хронической болезни почек, а также легочной эмболии. Кроме того, при постоянных истощающих физических нагрузках возможны рабдомиолиз и внезапная смерть. Характерно нарушение концентрационной способности почек (гипостенурия). Может возникать односторонняя гематурия (обычно из левой почки, механизм остается неясным), которая, однако, обладает склонностью к самоограничению. Может возникать типичный некроз почечных сосочков, тем не менее он встречается реже, чем у гомозиготных пациентов, также имеется связь с крайне редкой медулярной карциномой почки.Рецессивный
При полноценном рецессивном варианте, когда нормальные клетки отсутствуют, формируется группа типичных изменений. В первую очередь — это синтез неполноценного S-гемоглобина. В отличие от своего нормального варианта, он не способен быстро переносить кислород, вызывает его трансформацию в гелеобразную массу, непригодную для обеспечения тканей и органов в нужной мере. Ситуация усугубляется еще и изменением нормальной формы эритроцитов. Они принимают вид полумесяца и также не способны к адекватной транспортировке кислорода к клеткам. Отсюда постоянная гипоксия тканей, изменения со стороны физиологических процессов. Особенно заметны отклонения от нормы у детей. Полного восстановления добиться не удается, потому остается предпринимать симптоматические меры, чтобы снизить агрессивность патологического состояния. От регулярности и качества получаемой помощи и зависит прогноз. Молекулы гемоглобина состоят из полипептидных цепей, химическая структура которых контролируется генетически. Нормальная зрелая молекула гемоглобина (гемоглобин А) состоит из 2 пар цепей, называемых альфа и бета. Нормальная кровь также содержит ≤ 2,5% концентрацию гемоглобина A2 (состоящего из альфа- и дельта- цепей). Количество фетального гемоглобина (Hb F, содержащий гамма-цепи вместо бета-цепей) постепенно снижается, особенно в первые месяцы жизни, пока его концентрация не составит < 2% от общей концентрации гемоглобина у взрослых. Hb F возрастает пи некоторых нарушениях синтеза гемоглобина и при апластических и миелопролиферативных состояниях. Некоторые гемоглобинопатии приводят к анемиям, которые тяжело протекают у пациентов, являющихся гомозизотными, и сравнительно легко – у гетерозиготных пациентов. Некоторые пациенты являются сложными гетерозиготами по 2-м различным гемоглобинопатиям и имеют анемию различной степени тяжести. Различные гемоглобины, отличающиеся по электрофоретической подвижности, именуются в алфавитном порядке по мере их открытия (например, А, В, С), Хотя первый аномальный гемоглобин, гемоглобин серповидных клеток, назван гмоглобином S. Структурно различающиеся гемоглобины с одинаковой электрофоретической подвижностью именуют по названию города, в котором они были открыты (гемоглобин S Мемфис, гемоглобин С Гарлем). При стандартном описании состава гемоглобинов пациента сначала располагаются гемоглобины с более высокой концентрацией (например, AS при фенотипическом признаке серповидной клетки). В США важные анемии вызваны генетическими мутациями, приводящими к нарушениям Hb S или Hb C и талассемиям, а благодаря иммигрантам из Юго-Восточной Азии нарушение Hb E также стало распространенным.Патофизиология
В Hb S-валин заменен на глутаминовую кислоту в 6-м положении бета-цепи. Насыщенный кислородом Hb S значительно менее растворим, чем насыщенный кислородом гемоглобин A; он образует полутвердый гель, который вызывает деформацию эритроцитов в форме серпа на участках с низким PO2. Деформированные, неэластичные эритроциты приклеиваются к сосудистому эндотелию и закупоривают мелкие артериолы и капилляры, что приводит к инфарктам. Сосудистая окклюзия также вызывает повреждение эндотелия, что приводит к воспалению и может привести к тромбозам. Поскольку серповидные эритроциты характеризуются сниженной осмотической резистентностью, их механическая травматизация в кровотоке сопровождается гемолизом. Хроническая компенсаторная гиперактивность костного мозга вызывает деформации костей.Почему эритроциты приобретают такую необычную форму?
Серповидноклеточная анемия открыла собой эру молекулярных болезней. Главная причина развития СКА — точечная мутация, приводящая к замещению в шестом положении бета-цепи Нв глутаминовой кислоты на валин. Еще в 20-х годах прошлого столетия было установлено, что приобретение эритроцитами формы серпа связано с недостатком кислорода. Дефицит такого необходимого для нормальной жизнедеятельности организма элемента приводит к тому, что:- В HbSS между остатками чуждого для нормального гемоглобина валина образуются гидрофобные связи;
- Молекула гемоглобина начинает «бояться» воды;
- Формируется линейная кристаллизация молекул HbSS;
- Кристаллы внутри гемоглобина S нарушают структурное строение мембран красных кровяных телец, заставляя последние приобрести форму серпа.
- Низкие значения водородного показателя (рН) – они способствуют удалению кислорода из крови, чем провоцируют изменение формы эритроцитов;
- Повышение температуры тела (увеличивается поглощение кислорода);
- Анемия любого происхождения (кровь недостаточно насыщается кислородом);
- Беременность и роды.
Симптомы в зависимости от стадии
Оказалось, что симптомы болезни настольно многообразны, что недуг «удостоился звания Великого имитатора». Серповидноклеточную анемию, поскольку она проявляется вскоре после рождения, причисляют к патологии детского возраста. Очень редко болезнь дебютирует у подростков и, тем более, у взрослых, хотя и молодых, людей. Наличие СКА в среднем возрасте – исключение, которое можно встретить в богатой семье, проживающей, например, в США. Однако в той же Африке до 50% малышей погибают на первом году жизни, то есть, практически сразу после появления симптомов. Некоторые исследователи условно разделяют течение заболевания на три периода:- От 5-6 месяцев жизни до 2-3 лет;
- От 3 до 10 лет;
- Старше 10 лет (затяжная форма).
- Потеря аппетита;
- Повышенная восприимчивость к различным инфекциям;
- Раздражительность и беспокойство;
- Желтушность кожи и видимых слизистых;
- Увеличение селезенки;
- Замедление общего развития.
Первые признаки болезни
Иной раз в первом периоде появляются симптомы гемолитической анемии (ГА) и больше никаких признаков патологии не следует. Но подобное, когда ГА является единственным признаком болезни, случается очень редко. Вместе с тем, анемия даже не определяет тяжесть течения болезни. Ее пациенты неплохо переносят и особо не жалуются на здоровье. Такой феномен можно объяснить тем, что кривая диссоциации патологического гемоглобина смещена вправо (по сравнению с аналогичной кривой нормального гемоглобина), а сродство к О2 снижено, поэтому гемоглобин легче отдает кислород тканям. Классический же вариант первого периода имеет три главных симптома:- Болезненная припухлость костей конечностей;
- Появление гемолитических кризов (наиболее частая причина смерти);
- Инфаркты в легких.
- Гемоглобин стремительно падает;
- Общее количество эритроцитов также уменьшается, ведь серповидные клетки долго не живут, а нормальных красных телец в мазке практически нет;
- Резко снижается гематокрит.
Ещё по теме:
- Стремительное увеличение селезенки и печени;
- Сильнейшие боли в животе, поэтому колени ребенка согнуты и прижаты к животу;
- Желтуха становится более выраженной;
- Уровень гемоглобина падает до 20г/л;
- Нередко – коллапс.
- Тромботический или болевой (ревматоидный, абдоминальный, сочетанный);
- Анемический (гемолитический, апластический, секвестрационный).
Вторая фаза
На втором этапе развития болезни первая роль достается хронической гемолитической анемии, которая может прийти сразу после гемолитического криза или развиваться постепенно, а также новые симптомы, причиной которых выступают тромбозы внутренних органов. Симптомы второго периода, в общем-то, типичны:- Слабость, утомляемость;
- Бледность кожных покровов с присутствием некоторой желтизны;
- Продолжительность жизни красных клеток крови не больше 1 месяца;
- Гиперплазия костного мозга;
- Изменения костной системы («башенный» череп, искривленный позвоночник, тонкие длинные конечности);
- Сплено- и гепатомегалия (за счет чего сильно увеличен живот), поражения печени (причина – ишемия с последующим некрозом гепатоцитов), протекающие по типу гепатитов, усиленный гемолиз с вторичным гемохроматозом, холангит, калькулезный холецистит (камни в желчном пузыре). В большинстве случаев исход – развитие цирроза;
- Страдания сердечно-сосудистой системы: увеличенное сердце, частый пульс, изменения на ЭКГ. Нередким последствием ГА является сердечная недостаточность, причиной которой одни авторы считают ишемию миокарда, другие – тромбозы легочных сосудов и кардиодистрофию (поражения сердца в иных случаях приводят к диагностической ошибке, поскольку симптомы могут свидетельствовать о ревматическом пороке сердца, тем более, что у таких больных присутствуют суставные изменения);
- Тромбозы почечных сосудов, инфаркты и кровотечения (макро- и микрогематурия) приводящие к развитию железодефецитной анемии и почечной недостаточности;
- Неврологическая симптоматика, напоминающая диффузный энцефалит и возникающая на фоне сосудистых нарушений (головная боль, головокружение, судорожный синдром, парестезии, параличи черепно-мозговых нервов, гемиплегии);
- Зрительные нарушения вплоть до слепоты (отслойка сетчатки, изменения глазного дна, кровоизлияния);
- Образование трофических язв;
- Абдоминальные кризы (причина – тромбоз мелких сосудов брыжейки), которые из-за сильной боли могут закончиться шоком и гибелью больного.
Затяжная форма
Больше 10 лет больные с СКА живут очень редко, но с улучшением жизненных условий и качества медицинского обслуживания отдельные пациенты достигают взрослого состояния. Однако следует отметить, эти люди не совсем полноценны, они инфантильны, астеничны, плохо развиты во всех смыслах. Как правило, по жизни их сопровождает гемолитическая анемия, аспления в результате аутоспленэктомии (инфаркты селезенки приводят к образованию рубцов, сморщиванию органа и уменьшению его размеров). По причине несостоятельности селезенки затормаживается образование иммуноглобулинов, от чего сильно страдает иммунитет – любая инфекция может привести к сепсису и летальному исходу. В этом периоде нередки абдоминальные кризы и неврологические расстройства, которые дают усиление гемолиза и желтухи. Беременность у женщин, доживших до половой зрелости, протекает очень тяжело и заканчивается выкидышем или рождением мертвого ребенка. Сама женщина также часто погибает, поскольку во время беременности развивается тяжелейшая анемия, за которой следует шок, кома и смерть.
Диагностика
Алгоритм исследования включает:- Исследование структуры ДНК (пренатальная диагностика)
- Мазок периферической крови
- Проба на растворимость
- Электрофорез гемоглобина (или тонкослойная изоэлектрическая фокусировка)
Пренатальный скрининг
Чувствительность пренатальной диагностики в значительной мере увеличилась после внедрения техники ПЦР. Ее применение рекомендуется в семьях с риском развития серповидноклеточной анемии (пары с наличием данного типа анемии в медицинском или наследственном анамнезе либо принадлежащие к определенным этническим группам). Забор образцов ДНК производится из ворсин хориона на 8–10 неделе гестации. На 14–16 неделе также проводится исследование амниотической жидкости. Важным этапом пренатальной диагностики является генетическое консультирование.Неонатальный скрининг
В настоящее время тестирование на наличие данного заболевания рекомендовано повсеместно, часто оно включается в спектр неонатальных скрининговых тестов. Чтобы провести разграничение между Hbs F, S, A и С, рекомендуется выполнить электрофорез гемоглобина с использованием ацетата целлюлозы или лимоннокислого агара, тонкослойную изоэлектрическую фокусировку или фракционирование гемоглобина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для подтверждения диагноза может потребоваться повторное исследование в возрасте 3–6 мес. Исследование растворимости Hb S в первые месяцы жизни невозможно.Скрининг и диагностика у детей и взрослых
У пациентов с наличием случаев серповидноклеточной анемии в наследственном анамнезе или клинических признаков заболевания необходимо проведение скринингового исследования, которое включает мазок периферической крови, тест на растворимость гемоглобина, электрофорез гемоглобина. У пациентов с симптомами или признаками, свидетельствующими о наличии заболевания или его осложнений (например, задержка роста, острые боли в костях неясной этиологии, асептический некроз головки бедренной кости, гематурия неясной этиологии), либо у чернокожих пациентов с нормоцитарной анемией (особенно в сочетании с гемолизом) необходимо проведение лабораторных тестов на предмет гемолитической анемии, электрофореза гемоглобина и исследования эритроцитов с целью выявления серповидных форм. При наличии серповидноклеточной анемии количество эритроцитов, как правило, составляет 2-3 млн/мкл с пропорциональным снижением уровня гемоглобина; характерен нормоцитоз (микроцитоз свидетельствует о сопутствующей альфа-талассемии). В периферической крови часто появляются ядросодержащие эритроциты, характерен ретикулоцитоз ≥10%. В сухом окрашенном мазке крови могут быть обнаружены серповидные эритроциты (полулунной формы, часто с удлиненными или заостренными концами).Серповидные клетки
Гомозиготное состояние можно отдифференцировать с помощью электрофореза, при этом выявляется только Hb S в сочетании с различным количеством Hb F. Гетерозиготы характеризуются преобладанием Hb А над Hb S при выполнении электрофореза. Hb S можно обнаружить среди других форм гемоглобина по его электрофоретическому спектру, который свидетельствует о патогномоничной морфологии эритроцитов. Исследование костного мозга для диагностики не используется. Если оно выполняется для дифференциальной диагностики с другими типами анемий, выявляется гиперплазия с преобладанием нормобластов; при кризах или тяжелых инфекциях может определяться апластическое состояние костного мозга. Если для исключения других заболеваний (к примеру, ювенильного РА, вызывающего боли в кистях и стопах) выполняется измерение СОЭ, наблюдается низкое значение данного показателя. Случайной находкой при рентгенографии может быть расширение диплоических пространств костей черепа и лучеобразное расположение диплоических трабекул. В длинных трубчатых костях наблюдается истончение кортикального слоя, неравномерная плотность, формирование новой костной ткани внутри костномозгового канала. Гематурия неясного генеза, даже при отсутствии подозрения на серповидноклеточную анемию, является показанием для диагностического поиска признаков данного заболевания.Диагностика обострений
Если у пациента с установленным диагнозом серповидноклеточной анемии наблюдается обострение заболевания, которое сопровождается болью, лихорадкой или другими признаками инфекции, необходимо подозревать апластический криз, для диагностики данного состояния требуется выполнение ОАК с подсчетом количества ретикулоцитов. Количество ретикулоцитов <1% свидетельствует о наличии апластического криза, особенно при падении уровня гемоглобина ниже обычного для данного пациента значения. При болевых кризах без апластического состояния наблюдается повышенное количество лейкоцитов, часто со сдвигом формулы влево, особенно на фоне бактериальной инфекции. Количество тромбоцитов обычно повышено. При измерении уровня сывороточного билирубина, как правило, также наблюдается его повышение (2–4 мг/дл [34–68мкмоль/л]), в моче может содержаться уробилиноген. У пациентов с болью в груди или затрудненным дыханием необходимо подозревать наличие острого торакального синдрома или легочной тромбоэмболии; необходимо выполнение рентгенографии органов грудной клетки и пульсоксиметрии. Поскольку острый грудной синдром является ведущей причиной смерти при серповидно-клеточной анемии, раннее выявление и лечение являются критическими. Гипоксемия и инфильтрация легочной паренхимы по данным рентгенографии свидетельствует о наличии острого торакального синдрома или пневмонии. Гипоксемия без легочной инфильтрации свидетельствует о легочной эмболии. Острый торакальный синдром необходимо подозревать у пациентов с лихорадкой и признаками инфекции; в данных случаях выполняются культуральное исследование, рентгенография органов грудной клетки и другие соответствующие диагностические тесты.Особенности терапии
Для лечения серповидноклеточной анемии в настоящее время одобрено только одно лекарство — гидроксимочевина. Она способствует синтезу младенческой (фетальной) формы гемоглобина, которая снижает концентрацию HbS и замедляет его полимеризацию. Однако препарат действует не на все клетки и обладает множеством побочных эффектов. Небольшому числу пациентов (примерно 18 %) можно помочь пересадкой донорского костного мозга. Подобные виды лечения не могут покрыть потребности всех больных, и ученые на протяжении десятков лет занимались разработкой генной терапии заболевания. После успешных ее испытаний на животных в 2014 году начались клинические испытания этого метода лечения. Недавно французские и американские ученые сообщили о первом случае излечения человека от серповидноклеточной анемии с помощью генной терапии.Возможные осложнения
Осложнения стоит подразделить на группы:- Инфекционные процессы. От воспаления легких до сепсиса.
- Сосудистые изменения. Инсульт, инфаркт, тромбоз, проблемы с потенцией в результате скудного кровоснабжения, прочие аномальные состояния.
- Сердечная недостаточность.
- Выраженная дисфункция почек.
- Проблемы с репродукцией: невозможность зачать, выкидыши.
